GENÉTICA

Oncogenes e Genes Supressores Tumorais

Nuno Cerveira Serviço de Genética, IPO, Porto

Introdução

Devido ao facto de o cancro ser o resultado de uma sequência aleatória de acidentes genéticos sujeitos à selecção natural, não existem dois cancros, mesmo que do mesmo tipo, que sejam geneticamente iguais. No entanto, é aceite que o cancro é uma doença genética, na base da qual se encontra uma desregulação da proliferação e da diferenciação celulares. De facto, alterações num relativamente pequeno número de genes parecem ser responsáveis pela maioria das alterações observadas numa célula cancerosa. A identificação e caracterização de muitos desses genes tem sido um dos triunfos da biologia molecular nos últimos anos.

A proliferação celular pode ser regulada quer directamente, através do mecanismo que determina se a célula passa o ponto de restrição ou "Start" do ciclo de divisão celular, quer indirectamente - por exemplo, via regulação por parte dos mecanismos que determinam se a célula deve ou não seguir o caminho da diferenciação terminal, e como consequência à morte celular.

Em ambos os casos, os genes envolvidos podem ser classificados, de uma forma simplista, em genes cujos produtos estimulam a proliferação celular, e em genes cujos produtos inibem essa mesma proliferação. Assim, podemos considerar a existência de duas vias, que podem levar à proliferação incontrolada característica do cancro.

No primeiro caso, um gene estimulador da proliferação torna-se hiperactivo: este tipo de alteração tem um efeito dominante - é necessário que apenas uma das cópias do gene seja alterada para que o efeito se exerça - e o gene alterado denomina-se oncogene (tendo a cópia normal desse mesmo gene a designação proto-oncogene).

A segunda via implica a inactivação de um gene inibitório da proliferação celular: este tipo de alteração apresenta um efeito recessivo - ambas as cópias desse gene têm de ser inactivadas ou deletadas para que a célula se liberte do controlo proliferativo exercido por esse gene - denominando-se neste caso o gene alterado gene supressor tumoral (também denominado oncosupressor ou anti-oncogene).

Assim, enquanto que a alteração genética que afecta um proto-oncogene, geralmente resulta num ganho de função por parte do gene afectado, a alteração genética que envolve um gene supressor tumoral implica a perda de função desse mesmo gene.

Adicionalmente, a análise molecular de células cancerosas mostrou a existência de lesões genéticas múltiplas num mesmo tipo de cancro, envolvendo vários proto-oncogenes e genes supressores tumorais, o que sugere a existência de cooperação no processo tumorigénico entre estes dois tipos de genes.   Oncogenes

Os proto-oncogenes são genes celulares que favorecem a oncogénese quando expressos num contexto temporal anormal, em quantidades excessivas, ou numa forma aberrante. Nestas situações anormais estes genes são correntemente designados por oncogenes. Alguns proto-oncogenes possuem uma contrapartida viral - oncogenes virais. Estes genes derivaram de proto-oncogenes, e podem ser inseridos no genoma celular após uma infecção viral e assim desencadear ou contribuir para o processo tumorigénico.

Os mecanismos que podem levar a alterações em proto-oncogenes podem ser divididos em 4 grupos:

· Translocações cromossómicas - troca de segmentos entre dois cromossomas - que podem levar à fusão de um proto-oncogene com regiões activadoras da expressão génica localizadas noutro cromossoma ou alterar a estrutura do proto-oncogene e levar a um aumento da sua função.

· Amplificações génicas - aumento do número de cópias de um dado gene - que, em última instância, podem conduzir a um aumento da quantidade de uma determinada proteína oncogénica.

· Inserções virais - introdução, em parte ou na totalidade, do genoma viral numa determinada região cromossómica - que podem induzir a expressão de um proto-oncogene ou alterar a sua função normal.

· Mutações pontuais - alteração de um par de bases na molécula de DNA - que podem alterar a estrutura de um proto-oncogene, e levar à produção de uma proteína desregulada ou com actividade aumentada.

Como exemplo de oncogenes que se encontrão envolvidos em cancros humanos temos: genes que codificam factores de crescimento ou os seus receptores, genes que codificam proteínas envolvidas na transdução do sinal, genes que codificam factores de transcrição que activam genes promotores do crescimento, genes que codificam outro tipo de moléculas.

Genes que codificam factores de crescimento ou os seus receptores:

PDGF - Glioma (cancro do cérebro)

erb-B - Glioblastoma (cancro do cérebro) e cancro da mama

erb-B2 - Cancro da mama, ovário e glândulas salivares

RET - Cancro da tireóide

Genes que codificam proteínas envolvidas na transdução do sinal:

Ki-ras - Cancro do pulmão, ovário, cólon e pâncreas

N-ras - Leucemias

Genes que codificam factores de transcrição que activam genes promotores do crescimento:

c-myc - Leucemias e cancro da mama, estômago e pulmão

N-myc - Neuroblastoma (cancro das células nervosas) e glioblastoma

L-myc - Cancro do pulmão

Genes que codificam outro tipo de moléculas

Bcl-2 - Linfoma folicular das células B

Bcl-1 - Cancro da mama, cabeça e pescoço

MDM2 - Sarcomas (cancros do tecido conectivo) e outros cancros   Genes Supressores Tumoraiss

Os genes supressores tumorais são genes necessários para a regulação da proliferação celular e diferenciação celulares. Considera-se que a inactivação destes genes, e como consequência a perda da função controladora por eles exercida, favorece o aparecimento e/ou o desenvolvimento dum processo tumorigénico.

A inactivação dos genes supressores tumorais pode ocorrer de duas formas distintas:

· Perda, por delecção, de uma cópia de um gene supressor tumoral - processo designado por perda de heterozigotia ("loss of heterozigosity" ou LOH), seguida da inactivação da segunda cópia desse gene por outro mecanismo.

· Inactivação de ambas as cópias de um gene supressor tumoral pela ocorrência de mutações pontuais que, por induzirem alterações a nível da sequência nucleotídica possam levar à inactivação génica.

Vários mecanismos podem estar subjacentes à perda de heterozigotia:

· Delecções de extensão variável de determinadas regiões cromossómicas

· Monossomia - situação em que existe apenas uma cópia de um dado cromossoma

· Delecção seguida de duplicação do cromossoma homólogo

· Recombinação mitótica, aquando da divisão celular, que leve à substituição duma região cromossómica pela região equivalente do cromossoma homólogo.

Como exemplo de genes supressores tumorais que se encontrão envolvidos em cancros humanos temos: genes que codificam proteínas com localização citoplasmática, genes que codificam proteínas com localização nuclear, genes que codificam proteínas com localização celular não conhecida

Genes que codificam proteínas com localização citoplasmática

APC - Cancro do cólon e do estômago

DPC4 - Cancro do pâncreas

NF-1 - Neurofibroma e feocromocitoma (cancros do sistema nervoso periférico) e leucemias do tipo mielóide

NF-2 - Meningioma, ependimoma (cancros do cérebro) e schwanoma (atinge a bainha que envolve os nervos periféricos)

Genes que codificam proteínas com localização nuclear

MTS1 - Encontra-se implicado em vários tipos de cancro

RB - Retinoblastoma e cancro da bexiga, ossos, mama e pulmão

p53 - Encontra-se implicado em vários tipos de cancro

WT1 - Tumor de Wilms do rim

Genes que codificam proteínas com localização celular não conhecida

BRCA1 - Cancro da mama e ovário

BRCA2 - Cancro da mama VHL Cancro das células renais